Patogénesis de la FQ | Fibrosisquistica

Patogénesis de la FQ:

Un paciente con FQ presenta diversas alteraciones funcionales en diferentes tejidos con epitelios absortivos y/o secretores como:

Vías respiratorias:

La pérdida funcional de la CFTR en este sistema lleva a la inflamación e infección pulmonar que es la principal causa de muerte en estos pacientes [3]. En la superficie de las vías respiratorias tenemos diversas células productoras de mucosidad, muchas de ellas agrupadas en lo que se conoce como glándulas submucosas, las cuales no sólo secretan mucosidad sino también substancias antimicrobianas y antiinflamatorias.

Esta mucosidad se encarga de captar todas aquellas sustancias o patógenos inhalados durante la respiración y que no son deseados en el organismo. Gracias al movimiento ciliar de las células epiteliales (movimientos de los pelos presentes en la superficie de la célula), esta mucosidad es enviada hacia las partes superiores del tracto respiratorio para ser expulsada. La presencia de sustancias antimicrobianas en la mucosidad permite evitar la multiplicación del patógeno permitiendo que éste pueda ser expulsado.

En las células epiteliales del tracto respiratorio tenemos 3 tipos de transportadores: el CFTR, canal de Na+ y otros canales de de Cl- distintos al CFTR. Como el CFTR se encarga de regular el funcionamiento del resto de transportadores, en los pacientes con FQ (el CFTR no funciona) esta regulación no existe y esto acaba provocando que la entrada de Na+ se dé de forma excesiva y que, por lo tanto, por osmosis el agua entre dentro de las células, provocando así que la mucosidad exterior sea más espesa, no pueda ser expulsada y se acabe solidificando dentro de las vías respiratorias. En condiciones normales, inicialmente se creía que el funcionamiento de estos canales estaba regulado por la extensión de los cilios de las células. Cuando éstos estaban muy extendidos indicaban que el nivel de agua en la superficie de las vías respiratorias era el adecuado, mientras que cuando estos cilios estaban menos extendidos indicaban que el nivel de agua era insuficiente y por lo tanto, los canales se activaban. Hoy en día, esta hipótesis está refutada y se han encontrado indicios de que el elemento regulador de estos canales es la concentración de determinadas substancias en este mucus.[2]

Como vemos en la Fig. 5 en condiciones normales, cuando la capa de mucus es muy grande (A), el CFTR se inactiva permitiendo que la entrada de Na+ y Cl- (por otros canales distintos al CFTR) puedan entrar. Con esto se consigue que el agua entre en las células por osmosis y que por lo tanto, la capa de mucus disminuya. En el momento en que la capa de mucus ha recuperado su grosor normal (B), CFTR vuelve a activarse para frenar la entrada de Na+ y volver a sacar Cl- al exterior y así cíclicamente.

Fig. 5 Mucosidad de las vías respiratorias de un individuo sano. Imagen modificada de [2].

En cambio, como vemos en la Fig. 6, en los pacientes con FQ, al no tener el CFTR no se puede dar la regulación de la reabsorción de Na+ y Cl- y por lo tanto, no se da la regulación cíclica que observamos en los pacientes sanos.

Fig. 6 Mucosidad de las vías respiratorias de un paciente con FQ. Imagen modificada de [2].

Esta nueva mucosidad más espesa es un nido idóneo para determinados patógenos que son los que acaban provocando las infecciones respiratorias. Además, debido al espesor de la mucosidad, las células del sistema inmunitario no pueden penetrar y por lo tanto, no pueden eliminar los patógenos.

Otra hipótesis mucho más contrastada que explica la propensión de infecciones pulmonares de estos pacientes es el hecho de que en un individuo sano la mucosidad de las vías respiratorias presenta una concentración iónica muy baja y esto es importante para mantener activas las defensinas (antibióticos propios del organismo), mientras que en los pacientes con FQ la concentración iónica es mucho más alta y esto provoca que las defensinas estén inactivas.

Sistema respiratório y FQ:

Glándulas sudoríparas:

Órgano secretor responsable de la manifestación clínica más característica: producción de sudor salado. En este caso, como podemos ver en la Fig. 7, el mal funcionamiento del CFTR impide la reabsorción de Cl- y a la vez, impide que este canal pueda regular el funcionamiento de otros canales como el de Na+, provocando que el Na+ entre en los conductos de las glándulas sudoríparas de forma descontrolada. De esta forma tanto el Na+ como el Cl- serán expulsados del organismo junto con el sudor. Esta elevada concentración de sal (NaCl) en el sudor, aunque es irrelevante patológicamente es muy útil en el diagnóstico, mediante pruebas como el Test de Testson y Cooke [3].

“Ay, de aquel niño que al ser besado en la frente sabe salado. Él está embrujado y pronto debe morir”

Frase del folklore irlandés del siglo XV

Fig. 7 (Arriba) Funcionamiento de las glándulas sudoríparas en pacientes sanos. (Abajo) Ffuncionamiento de las glándulas sudoríparas en pacientes con FQ. Imagen modificada de http://www.medwave.cl/cursos/Genetica2004/Enero2005/2.act?tpl=im_ficha_cursos.tpl

Tracto digestivo:

La pérdida funcional del CFTR en la membrana pancreática produce una disminución del volumen y del pH de las secreciones de este órgano, provocando que los enzimas digestivos, proteínas que se encargan de trocear los alimentos para ser absorbidos, queden retenidos en los conductos de este órgano y que se acaben activando prematuramente, provocando así la destrucción del tejido que lleva a la insuficiencia pancreática (IP) en un 90% de los pacientes [1]. Esta IP lleva a un estado de malnutrición que en determinados casos puede provocar hasta diabetes [1]. Del tracto digestivo no sólo se ve afectado el páncreas sino también los conductos biliares y los intestinos. En estos órganos la pérdida de la función del CFTR provoca un cúmulo de mucosidad espesa y deshidratada, formada por proteínas no digeridas, que bloquea el intestino delgado [3].

Fig. 8 Órganos del tracto digestivo que se ven afectados en los pacientes con FQ. Imagen modificada de http://endocryne-system.bligoo.com.mx/pancreas

Aparato reproductor:

La pérdida funcional del CFTR en este sistema lleva a la infertilidad, la cual aparece más en el sexo masculino que en el femenino. El 98% de los hombres con FQ son infértiles [1]. En este caso se produce una acumulación de mucosidad en los vasos y conductos que transportan los gametos masculinos (conducto eferente y deferente principalmente (Fig. 9)), provocando así azoospermia (falta de espermatozoides en el semen) [3]. En el caso de las mujeres, la mucosidad cervical suele ser más espesa y esto dificulta el avance de los espermatozoides [1], aunque no impide al 100% la fecundación.

Fig. 9 Aparato reproductor masculino. Podemos observar como al bloquearse el conducto deferente el paciente pasa a tener un semen libre de espermatozoides y solo con líquido seminal y prostático. Imagen modificada de http://www.reproduccion.com/reproduccion/aparato-reproductor/masculino/