Terapia Génica aplicada a la FQ

2007:

Repeated aerosolized AAV-CFTR for treatment of cystic fibrosis: a randomized placebo-controlled phase 2B trial (2007). Moss, R. B. et al., Hum Gene Ther, 18, 726-732.

2004:

Compacted DNA nanoparticles administered to the nasal mucosa of cystic fibrosis subjects are safe and demonstrate partial to complete cystic fibrosis transmembrane regulator reconstitution (2004). Konstan, M. W. et al., Hum Gene Ther, 15, 1255-1269.

Repeated adeno-associated virus serotype 2 aerosol-mediated cystic fibrosis transmembrane regulator gene transfer to the lungs of patients with cystic fibrosis: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial (2004). Moss, R. B. et al., Chest, 125, 509-521.

2003:

Phase I trial of intranasal and endobronchial administration of a recombinant adeno-associated virus serotype 2 (rAAV2)-CFTR vector in adult cystic fibrosis patients: a two-part clinical study (2003). Flotte, T. R. et al., Hum Gene Ther, 14, 1079-1088.

2002:

A phase II, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial of tgAAVCF using maxillary sinus delivery in patients with cystic fibrosis with antrostomies (2002). Wagner, J. A. et al., Hum Gene Ther, 13, 1349-1359.
A phase I study of aerosolized administration of tgAAVCF to cystic fibrosis subjects with mild lung disease (2001). Aitken, M. L. et al., Hum Gene Ther, 12, 1907-1916.

2001:

Aerosol and lobar administration of a recombinant adenovirus to individuals with cystic fibrosis. I. Methods, safety, and clinical implications (2001). Joseph, P. M. et al., Hum Gene Ther, 12, 1369-1382.
Aerosol and lobar administration of a recombinant adenovirus to individuals with cystic fibrosis. II. Transfection efficiency in airway epithelium (2001). Perricone, M. A. et al., Hum Gene Ther, 12, 1383-1394.
A clinical inflammatory syndrome attributable to aerosolized lipid-DNA administration in cystic fibrosis (2001). Ruiz, F. E. et al., Hum Gene Ther, 12, 751-761.

2000:

Repeat administration of DNA/liposomes to the nasal epithelium of patients with cystic fibrosis (2000). Hyde, S. C. et al., Gene Ther, 7, 1156-1165.
Safety and biological efficacy of a lipid-CFTR complex for gene transfer in the nasal epithelium of adult patients with cystic fibrosis (2000). Noone, P. G. et al., Mol Ther, 1, 105-114.

Años anteriores

Terapia Génica aplicada a la FQ:

Ensayos Clínicos:

La FQ es un atractivo candidato para la terapia génica ya que tiene toda una serie de características que resultan muy ventajosas para poder tratar a los pacientes con FQ:

Solo tenemos que reparar uno de los alelos mutados del CFTR para recuperar un fenotipo sano.
El principal tejido a tratar es el tejido epitelial de los pulmones, el cual es fácilmente accesible mediante aerosoles.

A pesar de estas ventajas hoy en día no hay ningún fármaco destinado a los pacientes de FQ que se haya obtenido mediante terapia génica. Esto es debido principalmente a las sofisticadas barreras tanto físicas como inmunológicas que presentan los pulmones.

Los primeros ensayos clínicos que se hicieron para tratar la FQ mediante terapia génica fueron en 1993 y desde entonces han habido 25 ensayos más [12]. Algunos de estos ensayos han utilizado como vectores los virus y en otros ensayos se han utilizado vectores no virales que son nanopartículas que presentan en su interior la copia correcta del gen del CFTR y que son absorbidos por las células (similares a las nanopartículas de colágeno que se usan en cremas faciales). Cada uno de estos ensayos presenta sus ventajas y sus desventajas. Por lo general, la principal ventaja del uso de vectores virales es que la eficiencia de entrada del gen del CFTR correcto a las células es elevada, y como desventaja tenemos que este tratamiento genera una respuesta inmune y que, por lo tanto, si es necesario realizar una segunda administración del virus, ésta no se pueda hacer porque nuestro cuerpo ya presenta anticuerpos contra este virus y lo atacarán antes de que este llegue a su destino. En el caso del uso de vectores no virales la ventaja es que la respuesta inmune que genera es mucho menor comparada con los vectores virales y la principal desventaja es que la eficiencia de entrada de estos vectores no virales a las células es muy baja [13].

Actualmente hay un nuevo ensayo clínico en marcha, que empezó en el 2012 y tiene previsto finalizar en el 2014. Este es un ensayo de doble ciego, basado en el uso de vectores no virales. El hecho de utilizar vectores no virales permite evitar las respuestas inmunes típicas que se generan con los vectores virales y así permitir la aplicación repetida del tratamiento de terapia génica. Este ensayo clínico está siendo desarrollado por el Consorcio de Terapia Génica para la Fibrosis Quística de Reino Unido (UKCFGTC). El principal objetivo de este consorcio antes de empezar el ensayo clínico fue el de seleccionar el mejor vector no viral. Este vector no viral consistió en un plásmido (fragmento de ADN de doble cadena circular) que codificaba para el CFTR sano y que estaba recubierto por lípidos que se encargaban de proteger este ADN y a su vez facilitar la entrada de estos plásmidos en las células. Este complejo recibe el nombre de lipoplejo.

Fig. 17 Mecanismo de entrada y liberación de plásmidos mediante lipoplejos.

Estos vectores no virales ya han pasado la fase clínica I y IIa en las que se ha demostrado su seguridad en administraciones únicas tanto en la nariz como en los pulmones de pacientes con FQ. En esta nueva fase del ensayo clínico lo que se probará es si el tratamiento de terapia génica es seguro y eficaz en dosis repetidas. Este es el ensayo clínico que más pacientes ha involucrado (130 pacientes) y de más larga duración (1 año en el que se administrará una dosis mensual a cada paciente). Durante el ensayo se analiza el volumen de espiración de los pacientes, el índice de aclaramiento de los pulmones y otros aspectos como la capacidad de hacer ejercicio y la respuesta inmune al plásmido [14].